Erbkrankheiten

Erbkrankheiten
Im Gegensatz zu Erkrankungen, die exogen z.B. durch Infektionen ausgelöst werden, entstehen Erbkrankheiten endogen: Sie sind im Genom des Organismus angelegt und prägen sich im Laufe der genetischen Expression zusammen mit all seinen anderen Merkmalen aus.
Vom Merkmal zum Gen und vom Gen zum Merkmal
Die Symptomatik mancher Erbkrankheiten ist seit dem Altertum bekannt. Im vergangenen Jahrhundert kam man ihrer Entstehung dann mit der klassischen Genetik näher auf die Spur: Erbkrankheiten werden ebenso dominant oder rezessiv vererbt wie die anderen Merkmale eines Organismus, und es lässt sich oftmals aus dem Stammbaum einer betroffenen Familie schließen, welche der beiden Möglichkeiten zutrifft. Diese Gene können auf einem Körperchromosom (Autosom) oder einem Geschlechtschromosom (Gonosom) liegen, daher werden autosomale und X - chromosomale Erbgänge unterschieden.
In den f√ľnfziger Jahren unseres Jahrhunderts gelang es Pauling, mit der Strukturaufkl√§rung des Sichelzellh√§moglobins erstmals die molekularen Grundlagen einer Erbkrankheit auf der Ebene des Genprodukts zu entschl√ľsseln, und nach weiteren drei√üig Jahren war mit der Beschreibung der Globin - Gene und ihrer Mutationen>des Pudels Kern Seither wurden anhand der molekulargenetischen Analytik laufend neue krankheitsausl√∂sende Genver√§nderungen beschrieben, und aus den zu Zeiten der klassischen Genetik bekannten 2 - 3 Dutzend Erbkrankheiten sind heute schon √ľber 4.000 geworden, die durch einen genetischen Defekt verursacht werden.
√úberblick
Das klassische Bild einer Erbkrankheit impliziert häufig, dass nur ein verändertes Gen (dominant oder rezessiv) vererbt wird ("monogene Vererbung"). Beispiele solcher monogen vererbter Krankheiten sind die Cystische Fibrose, die Muskeldystrophie Duchenne, die Chorea Huntington, die Myotone Dystrophie und die Hämophilie A. Ihnen liegen unterschiedliche Arten von Genmutationen zugrunde. Eine "Sonderstellung" unter den genetischen Krankheitsursachen nehmen die uniparentalen Disomien und die mitochondrialen Gendefekte ein.
Neben den "klassischen" Erbkrankheiten werden inzwischen auch immer mehr "polygen vererbte" Krankheiten beschrieben: Mehrere Gene sind an der Ausprägung eines Symptoms beteiligt, und es hängt von ihrem Zusammenspiel und ggf. weiterhin von dem Zusammentreffen mit Umweltfaktoren ab, ob die Krankheit manifest wird. In diesen Fällen wird also nicht mehr unmittelbar die Krankheit, sondern zunächst nur eine Disposition dazu vererbt. Man spricht in diesen Fällen heute meist von multifaktorieller Vererbung; als Beispiel wird im Folgenden die koronare Herzkrankheit (KHK) behandelt.
Zu den polygen vererbten Störungen gehören auch eine Reihe von Krankheiten, die auf Fehlregulationen der Immunantwort beruhen. Dabei spielen neben den durch Genumlagerungen enstehenden Antikörpern, häufig die MHC - Gene eine Rolle (Major Histocompatibility Complex, HLA - System, "Transplantationsantigene"). Sie codieren Zelloberflächen - Proteine und legen dabei die von Individuum zu Individuum verschiedene "molekulare Identität" des Organismus fest: Das Immunsystem kann anhand dieser "Aushängeschilder" auf der Zelloberfläche zwischen "fremd" und "selbst" unterscheiden. Veränderungen in der Struktur dieser Oberflächenproteine können daher eine "falsche Immunantwort" nach sich ziehen und u.U. eine Autoimmunerkrankung auslösen. So werden z.B. bestimmte MHC - Allele häufiger bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes beobachtet, der teilweise auf einer Zerstörung der insulinbildenden Zellen des Pankreas durch das Immunsystem beruht. Z.T. entstehen durch Viren bzw. Viruserkrankungen Autoimmunprozesse, die die Inselzellen zerstören.
K:Cystische Fibrose (Mukoviszidose)
Die cystische Fibrose ist eine relativ h√§ufige Krankheit, deren auff√§lligstes Symptom ein sehr z√§her Schleim in den Atemwegen ist, der schwere Bronchitiden hervorruft und unbehandelt zum fr√ľhen Tod der Patienten durch Lungenentz√ľndungen f√ľhren kann. Da auch die Schleimsekretion im Verdauungstrakt gest√∂rt ist, kommt es zu Verdauungsst√∂rungen und z.B. zur Pankreasfibrose infolge der Obstruktion des Pankreasausf√ľhrungsganges durch den z√§hen Schleim.
Weiterhin bilden die Betroffenen einen besonders "salzigen" Schwei√ü. Schon vor Jahren wurde die Krankheit mit beobachteten elektrochemischen Besonderheiten (hohe Potentialdifferenzen infolge verringerter Chlorid - Ionen - Leitf√§higkeit) an der Oberfl√§che der Schleimhautzellen in Verbindung gebracht; eine Erkl√§rung daf√ľr hatte man jedoch nicht.
Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt: Die Vererbung ist also nicht an ein Geschlechts - Chromosom gekoppelt. Das erschwerte die Auffindung des Krankheitsgens bzw. machte sie mit den Methoden der klassischen Genetik unm√∂glich. Die gentechnischen Methoden, die 1989 zur Identifizierung des CF(=Cystische Fibrose) - Gens gef√ľhrt haben (Riordan et al., Science 245,1066(1989), sind im folgenden Schema zusammengefa√üt:
    Vergleich des "phänotypischen" Stammbaumes mit dem "molekularen" Stammbaum Kartierung auf Chromosom 7 Klonierung des CF - Gens Struktur des Genprodukts
Das ca. 230.000 Basenpaare lange CF - Gen verteilt sich auf 27 Exons, die ein 1.480 Aminosäuren langes Protein codieren.
Nat√ľrlich kommen in einem so gro√üen Protein verschiedene Mutationen vor; signifikant mit dem Krankheitsbild verkn√ľpft ist offenbar die Deletion dreier Nucleotide in Exon 10, die den Verlust eines Phenylalanin - Restes in Position 508 des Proteins verursacht. Diese Mutation wird in Mitteleuropa mit einer H√§ufigkeit von 70 % beobachtet. Man kennt heute bereits 700 verschiedene Mutationen. Weist eine betroffene Person in ihrem Genom 2 verschiedene Mutationen auf, spricht man von "Compound". √úber die klinischen Folgen derartiger Mutationskombinationen wei√ü man derzeit nur wenig.
Anhand der Aminos√§uresequenz des Proteins lassen sich in dem Molek√ľl hydrophobe und polare Regionen festlegen, die es als ein typisches Membranprotein charakterisieren und auf Funktionen beim Ionentransport schlie√üen lassen (Chloridkanal; daher auch seine Bezeichnung CFTR=cystic fibrosis transmembrane regulator).
Damit schlie√üt sich der Kreis immerhin bis zu der urspr√ľnglichen Beobachtung erh√∂hter Potentialdifferenzen auf den Zelloberfl√§chen von CF - Patienten. Gleichzeitig er√∂ffnen sich neue Perspektiven f√ľr verbesserte konventionelle Therapien und auch Ansatzpunkte f√ľr eine Gentherapie: In Liposomen "verpackt", werden gesunde CF - Gene von den Patienten inhaliert, und man hofft, dass die Zellen diese DNA aufnehmen und zumindest teilweise in ihr Genom einbauen. Die Einschleusung der Liposomen in die oberfl√§chlichen Zellen der Bronchialschleimhaut ist nachgewiesen, die Expression des gesunden Gens scheint zu gelingen, seine Wirksamkeit wird auf einige Wochen gesch√§tzt. Die Anwendung befindet sich derzeit im Stadium der Vertr√§glichkeitspr√ľfung. Eine breitere Anwendung an Betroffenen ist noch nicht vertretbar, da eine Langzeitvertr√§glichkeit noch nicht nachgewiesen werden konnte.
V: Muskeldystrophie Duchenne
Die Muskeldystrophie Duchenne kann als eine der schwersten erblichen Muskelkrankheiten bezeichnet werden, sie beginnt bereits um das 3. - 4. Lebensjahr, betrifft nur Knaben und verl√§uft progredient, d.h. fortschreitend und sich st√§ndig verschlimmernd. Anf√§nglich f√§llt auf, dass die Knaben etwas mehr hinfallen als ihre gesunden Geschwister, sie verm√∂gen schlecht Schwellen oder kleinere Erhebungen (Gymnastikmatte) zu √ľberschreiten und zu erklimmen, allm√§hlich verschlechtert sich auch das Treppengehen. Es entwickeln sich kr√§ftige Waden, die aufgrund einer Pseudohypertrophie (scheinbaren Muskelverdickung) so prominent erscheinen, feingeweblich aber aus Fettgewebe bestehen und daher zur Muskelleistung nicht in der Lage sind.
Etwa um das 10. Lebensjahr ben√∂tigen die betroffenen Jungen einen Rollstuhl, um sich fortbewegen zu k√∂nnen. Allm√§hlich werden neben der Wadenmuskulatur auch die langen R√ľckenstreck - Muskeln abgebaut, so dass auch das Aufrichten aus dem Liegen oder Sitzen sehr erschwert ist. Sp√§ter werden auch die Armmuskeln, danach die Brust - und Atemmuskeln betroffen, was oftmals zu Lungenkomplikationen durch die Unm√∂glichkeit zum Abhusten f√ľhrt. In einem Teil der F√§lle kommt es schlie√ülich zum Tod durch Herzversagen.
Die Erkrankung f√ľhrt zu einem fortschreitenden Zerfall der Muskelzellen, was sich durch Nachweis extrem hoher Konzentrationen von Muskelenzymen im Blut erfassen l√§sst. Diese Untersuchung kann bereits bei sehr jungen Kindern durchgef√ľhrt werden und zur Diagnosestellung Anlass sein, l√§ngere Zeit bevor erste Krankheitsmerkmale auftreten. Zugrunde liegt ein Gendefekt, der den ordnungsgem√§√üen Aufbau des Strukturproteins Dystrophin verhindert, das die normale Festigkeit und Funktionsf√§higkeit der Muskelzellen gew√§hrleistet.
Das Gen f√ľr diese Erkrankung liegt auf dem kurzen Arm des X - Chromosoms, es besteht aus 79 Exons, zahlreiche Mutationen in diesem Gen wurden nachgewiesen. Z.T. handelt es sich um Punkmutationen, in anderen F√§llen beobachtet man mehr oder weniger ausgedehnte Deletionen von DNA - Abschnitten. In jedem Falle kommt es zu einer Verschiebung des Leserasters der DNA ("Mutation out of frame"), so dass die genetische Information nicht mehr abgelesen werden kann, d.h. die Synthese des Dystrophins nicht mehr gelingt.
Aus der Lokalisation des Gens auf dem X - Chromosom leitet sich ab, dass Knaben die Anlage f√ľr diese Erkrankung von ihrer Mutter erhalten, es sei denn, eine Neumutation bei dem Knaben selbst lie√üe sich nachweisen. Aber auch in diesem Falle kann ein etwas erh√∂htes Wiederholungsrisiko bei Geschwistern nicht ausgeschlossen werden, da in ca. 9 % aller derartigen Beobachtungen bei der Mutter ein Keimzellmosaik als Erkl√§rung f√ľr ein zweites betroffenes Kind angenommen werden muss.
In jedem Fall kann in einer Familie, bei der ein Gendefekt im Duchenne - Gen nachgewiesen werden konnte oder bei der ein indirekter Nachweis möglich erscheint, eine pränatale Untersuchung in jeder weiteren Schwangerschaft angeboten werden. Wegen der Schwere der Erkrankung, ihres fortschreitenden Verlaufs und der derzeit nicht vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten entschließen sich betroffene Familien bei Nachweis eines betroffenen Knaben meist zur vorzeitigen Beendigung ihrer Schwangerschaft. Schwestern eines Jungen mit Muskeldystrophie Duchenne haben eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, so wie ihre Mutter Konduktorin zu sein.
Wir kennen eine andere Muskeldystrophie, die einen √§hnlichen Krankheitsverlauf, nur √ľber einen viel l√§ngeren Zeitraum erkennen l√§sst, sie wird nach Becker und Kiener benannt. Das Gen liegt im gleichen Bereich wie das f√ľr die schwere Dystrophie vom Typ Duchenne. Die dabei beobachteten Mutationen f√ľhren jedoch nicht zu einer Verschiebung des Leserasters, die Mutationen sind "in frame", daher kommt es zu einer noch teilweise m√∂glichen Ablesung der genetischen Information und einem sehr viel langsameren Verlust an Dystrophin bei den Betroffenen. W√§hrend hier ein Rollstuhl in der Regel erst nach dem 40. Lebensjahr ben√∂tigt wird, kann bei sehr ausgedehnten Deletionen (z.B. √ľber mehrere Exons hinweg) auch ein fr√ľher Beginn und schwerer Verlauf beobachtet werden.
V: Chorea Huntington
Als Chorea Huntington bezeichnet man eine schwere Nervenkrankheit, die in der Regel um das 40. Lebensjahr manifest wird, dann einen progredienten Verlauf zeigt und etwa innerhalb von 15 Jahren nach Beginn zum Tode f√ľhrt. Erste Symptome stellen nicht selten psychische Auff√§lligkeiten, gelegentlich sogar schizoide Psychosen dar, ehe sich dann die typischen Bewegungsst√∂rungen entwickeln. Sie imponieren anfangs als allgemeine Nervosit√§t, werden h√§ufig von den Betroffenen gut kaschiert, bewirken dann allerdings Unsicherheit, Neigung zum Torkeln, Schwanken, Zittern und gestatten bald nicht mehr, einer geregelten Arbeit nachzugehen. Invalidit√§t ist die Folge, in vielen F√§llen kommt es parallel zu diesen mehr k√∂rperlichen Symptomen zu einem progressiven geistigen Abbau bis hin zur Demenz. Hilflosigkeit und allgemeiner Verfall kennzeichnen das Endstadium der Krankheit.
Das Gen f√ľr die Chorea Huntington liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4. Es wird autosomal dominant vererbt, d.h. das Erkrankungsrisiko f√ľr Kinder eines Betroffenen betr√§gt, unabh√§ngig vom Geschlecht, 50 %. Der Gendefekt wurde als CAG - Repeat erkannt, worunter eine mehrfache Wiederholung des Tripletts CAG in einem bestimmten Genabschnitt zu verstehen ist. Bei Gesunden wird eine Wiederholung dieses Tripletts bis 36mal beobachtet, bei Kranken bzw. Tr√§gern des pathologischen Gens werden Repeatzahlen von mehr als 40 gefunden. Im dazwischen liegenden Bereich sind sichere Aussagen nur durch Vergleich mit betroffenen Personen in der gleichen Familie aussagekr√§ftig. Inwieweit aus der Zahl der Repeats (maximal wurden etwa 100 beobachtet) auf das Alter bei Krankheitsbeginn oder den Schweregrad im Einzelfall geschlossen werden kann, ist bis heute nicht entschieden. Zwar geht man in vielen Familien von einem familientypischen Erkrankungsalter aus, es gibt aber immer wieder Abweichungen davon bei einzelnen Personen in diesen Familien.
Im Bereich des Stammhirns betroffener Personen kommt es zu degenerativen Ver√§nderungen, besonders im Nucleus caudatus und im Putamen, woraus die Bewegungsunruhe abgeleitet wird. Eine kausale Therapie steht heute noch nicht zur Verf√ľgung, symptomatisch lassen sich medikament√∂s anf√§nglich die Bewegungsst√∂rungen und auch die psychischen Alterationen beeinflussen, langfristig ist allerdings nicht mit einer Besserung zu rechnen.
Heute w√ľnschen in zunehmendem Umfang Risikopersonen, die einen betroffenen nahen Verwandten mit Chorea Huntington in der Familie haben, eine pr√§diktive Untersuchung. Sie m√∂chten erfahren, ob sie Gentr√§ger sind oder nicht. Familienplanung, √Ąnderung der Lebensweise und berufliche Perspektiven sind f√ľr diesen Wunsch meist bedeutsam. Derartige Untersuchungen bei noch nicht betroffenen Personen werden als pr√§diktive Medizin oder Diagnostik bezeichnet. Sie bieten f√ľr den Ratsuchenden und die betreuenden √Ąrzte erhebliche menschliche und ethische Probleme.
Aus diesem Grund haben die Humangenetiker in Europa Empfehlungen erarbeitet, die in dieser Situation zum Schutze der Risikoperson beachtet werden sollen. Einige sollen hier genannt werden:
Die Untersuchung darf nur von Risikopersonen selbst gew√ľnscht werden.
Die Untersuchung erfolgt nur bei volljährigen Personen, nicht bei Kindern.
Die Untersuchung erfolgt nur im Zusammenhang mit einer umfassenden genetischen Beratung.
Der Risikoperson wird eine psychotherapeutische Gespr√§chsbegleitung nachdr√ľcklich empfohlen w√§hrend der Zeit der Entscheidungsfindung, ob die Untersuchung erfolgen soll, w√§hrend der Zeit der Diagnosestellung und vor allem nach Ergebnismitteilung.
Auch der Partner der Risikoperson sollte eine entsprechende Gespr√§chsbegleitung haben bzw. wahrnehmen, da auch f√ľr ihn aus der Untersuchung wesentliche Ver√§nderungen seiner Lebensplanung entstehen k√∂nnen.
Vor Ergebnismitteilung wird die Risikoperson ausdr√ľcklich gefragt, ob sie das Ergebnis erfahren m√∂chte, sie kann - ohne Angabe von Gr√ľnden - sagen, dass sie dies nicht w√ľnscht.
Eine pr√§natale Untersuchung in Bezug auf eine Chorea Huntington ist m√∂glich, sie sollte aber bei Nachweis des krankheitsausl√∂senden Gens bei dem F√∂ten zum Abbruch der Schwangerschaft f√ľhren. Eine Pr√§diktion bereits im Mutterleib wird als ethisch ausgesprochen belastend empfunden und verletzt das Recht des Kindes auf Nichtwissen und macht ihm eine eigenverantwortliche Entscheidung √ľber diese Frage unm√∂glich.
K: Myotone Dystrophie
Als Myotone Dystrophie - oder Dystrophia myotonica Curshmann - Steinert - bezeichnet man eine Erkrankung, die durch ein relativ buntes Muster an klinischen Symptomen gekennzeichnet ist. In den meisten F√§llen beobachtet man eine Muskelst√∂rung, die durch K√§lte verschlimmert wird und sich vor allem im Bereich der Extremit√§tenmuskeln, der Kau - und der Zungenmuskulatur zeigt. Hier kommt es zu erschwerten Muskelbewegungen, die H√§nde oder Augen k√∂nnen nur schwer ge√∂ffnet werden, wenn sie zuvor fest geschlossen wurden. Im Bereich des Gesichtes beobachtet man eine Reduzierung der Mimik, es kommt zu leicht ge√∂ffnetem Mund, schlaffer perioraler Muskulatur, in manchen F√§llen sind Sprechen und Kauen erschwert, die Sprache erscheint verwaschen. (Familienfotos zeigen manchmal in charakteristischer Weise √Ąhnlichkeiten des Gesichtsausdrucks durch die Muskelschlaffheit.) Diabetes mellitus und Katarakt sind weitere Begleitmerkmale, die gelegentlich als einziges Zeichen der Erkrankung nachweisbar werden, in anderen F√§llen ist das Vollbild mit allen genannten Symptomen erfa√übar. Bei M√§nnern gilt die Stirnglatze als charakteristisch, es kommt meist zur Abmagerung und zu Fettgewebsschwund. Wesens√§nderungen, gelegentlich auch Intelligenzminderung werden bei Betroffenen beobachtet.
Es handelt sich um ein autosomal dominant vererbtes Krankheitsbild, dessen unterschiedliche Expressivit√§t die genetische Zuordnung in manchen Familien sehr erschweren kann. Eine besondere Gefahr besteht f√ľr Kinder von betroffenen M√ľttern, sie zeigen h√§ufig eine schwere angeborene Erkrankungsform, die zur Ausbildung eines sog. floppy baby f√ľhrt, dessen Lebenserwartung sehr gering eingesch√§tzt werden muss. Die Beziehung zwischen diesen beiden Befunden ist so eng, dass bei Geburt eines sehr hypotonen Neugeborenen, das auch nur wenig Kindsbewegungen w√§hrend der Schwangerschaft bewirkte, bei der Mutter nach Symptomen einer myotonen Dystrophie gefahndet werden sollte. Die Wiederholungswahrscheinlichkeit f√ľr eine solche schwere St√∂rung des Neugeborenen ist au√üerordentlich gro√ü, sie findet sich aber nicht bei v√§terlicher Erkrankung.
Der Gendefekt wird auf dem Chromosom 19 lokalisiert, die Mutationen √§u√üern sich - √§hnlich wie bei Chorea Huntington - durch das Auftreten von CTG - Repeats unterschiedlicher Ausdehnung. 5 bis 35 Repeats werden bei Gesunden, 51 bis 200 bei Kranken beobachtet, 36 bis 50 Repeats bezeichnet man als Pr√§mutation. Durch die Bestimmung der Repeatzahl ist auch eine vorgeburtliche Untersuchung m√∂glich, wobei die sich evtl. ergebenden Entscheidungen bei bisher leichtem Befall in der untersuchten Familie wohl √ľberlegt werden m√ľssen. Es scheinen Beziehungen zwischen klinischem Schweregrad und L√§nge der Repeats vorzuliegen.
Auch bei dieser h√§ufig sich erst sp√§t manifestierenden Erkrankung besteht die M√∂glichkeit einer pr√§diktiven Diagnostik; sie hat bez√ľglich der Familienplanung einen bedeutsamen Stellenwert. Aber auch hier ist eine sorgf√§ltige Abw√§gung vorzunehmen bez√ľglich der Ver√§nderungen der Lebensplanung bei Nachweis des krankheitsausl√∂senden Gens bei einer noch symptomlosen Person und in Anbetracht der Tatsache, dass wesentliche Therapiema√ünahmen nicht vorhanden sind, die den Verlauf zu beeinflussen verm√∂chten. Psychotherapeutische Begleitung in Form einer Gespr√§chstherapie wird nachdr√ľcklich empfohlen.
K: Hämophilie
Man unterscheidet zwei verschiedene Formen der H√§mophilie, den Typ A mit Mangel an Gerinnungsfaktor VIII und den Typ B, bei dem der Faktor IX fehlt. Die Folge ist eine mehr oder weniger deutlich verz√∂gerte Blutgerinnung mit starken Nachblutungen bei Verletzungen kleinerer oder gr√∂√üerer Art. Es werden Familien mit einer leichten Form der Bluterkrankheit von solchen mit schwerem Verlauf unterschieden. Bei den zuletzt genannten kommt es bereits im fr√ľhen Kindesalter zu Gelenkblutungen oder lebensbedrohlichen Blutverlusten nach z.T. geringen Verletzungen. Versteifungen der Gelenke, die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. die h√§ufige Anwendung von Gerinnungsfaktoren stellen belastende Ma√ünahmen dar. Sie verm√∂gen zwar die unmittelbare vitale Bedrohung durch eine unstillbare Blutung zu verringern, bergen aber derzeit noch die Gefahr der Infektion mit Hepatitis oder AIDS in sich. Leichte Krankheitsformen werden h√§ufig erst im Erwachsenenalter, z.B. bei einer Zahnextraktion erkannt, sie f√ľhren nur selten zu schweren Komplikationen. F√ľr die verschiedenen Krankheits - Schweregrade werden verschiedene Gene bzw. m√∂glicherweise auch verschiedene Mutationen innerhalb des Gens angenommen. Es wird gew√∂hnlich in den Familien jeweils die gleiche Form der H√§mophilie beobachtet.
Die Erkrankung wird X - chromosomal rezessiv vererbt. Es erkranken in der Regel m√§nnliche Personen, deren M√ľtter meist gesunde √úbertr√§gerinnen sind. Bluterkranke Frauen haben einen Bluter zum Vater und eine Konduktorin zur Mutter. Gelegentlich wird auch bei Konduktorinnen eine Blutungsneigung beobachtet, - sog. "blutende Konduktorin" -, in diesem Falle muss im Rahmen der X - Inaktivierung vor allem das "gesunde" X - Chromosom inaktiviert worden sein, so dass eine Verminderung des Faktors VIII bzw. IX durch √úberwiegen der Aktivit√§t des X - Chromosoms zustande kommt, das die pathologische Anlage tr√§gt.
Mit Hilfe molekulargenetischer Verfahren lassen sich heute Mutationen im Gen f√ľr H√§mophilie nachweisen, und auf diese Weise kann herausgefunden werden, ob bei einer ersten betroffenen Person in einer Familie eine Neumutation vorliegt oder ob f√ľr Geschwister mit einem erh√∂hten Wiederholungsrisiko zu rechnen ist. Vorgeburtliche Untersuchungen stehen zur Verf√ľgung, werden aber nur bei den wirklich schweren Verlaufsformen Anwendung finden.
K: Mitochondriale Gendefekte
Au√üer dem Zellkern enth√§lt die Zelle Organellen, von denen die Mitochondrien √ľber ein eigenes Genom verf√ľgen. Es ist beim Menschen vollst√§ndig sequenziert, es enth√§lt keine Introns. Die Vererbung mitochondrialer Gene kann nur √ľber die Mutter erfolgen, da in den Samenzellen keine plasmatischen Elemente enthalten sind. Die wesentlichen Gene der Mitochondrien kodieren f√ľr die Atmungskette, f√ľr den ATPase - Komplex und andere energieliefernde Vorg√§nge. Es sind aber auch einige Krankheiten bekannt, die durch Mutationen oder Deletionen im mitochondrialen Genom bedingt sind, z.B. Lebersche Optikusatrophie (Blindheit im 2. Lebensjahrzehnt), Muskelschw√§che, zerebrale Krampfanf√§lle .
Gerade bei der Leberschen Opticus Atrophie, die bei jugendlichen Erwachsenen manifest wird und zu schwerer Sehbeeintr√§chtigung f√ľhrt, ist der Vererbungsmodus lange nicht verstanden worden. Man beobachtete, dass zwar M√§nner deutlich h√§ufiger als Frauen betroffen waren, dass diese M√§nner aber die Krankheit nicht an ihre Nachkommen vererbten. Schwestern betroffener M√§nner waren h√§ufig selbst betroffen, was nicht zur geschlechtsgebundenen Vererbung pa√üte. Heute wei√ü man, dass im Plasma der Eizelle - in den Mitochondrien - das Gen vorhanden ist und somit von den M√ľttern auf S√∂hne und T√∂chter √ľbertragen werden kann.

V: Die koronare Herzkrankheit (KHK)
Im Gegensatz zu den bisher besprochenen monogen vererbten Krankheiten wird die KHK durch zahlreiche genetische ("polygene Vererbung") und umweltbedingte Faktoren begr√ľndet. Da die KHK eine der Haupt - Todesursachen unserer Wohlstandsgesellschaft ist, ist das Interesse an ihrer Aufkl√§rung naturgem√§√ü gro√ü, so dass einige der bisherigen Beitr√§ge der Gentechnik dazu hier dargestellt werden sollen.
Um √ľberleben zu k√∂nnen, muss ein Organismus in seinem Innern ein wohldefiniertes stoffliches "Milieu" aufrechterhalten ("Hom√∂ostase"). Da der Stoff - und Energieaustausch mit der Umgebung jedoch diskontinuierlich erfolgt, haben die h√∂heren Organismen im Laufe der Evolution Speichermechanismen und Regelkreise entwickelt, die es ihnen erlauben, solche "Spitzen" z.B. an N√§hrstoffangebot oder - mangel abzufangen und zu kompensieren. Allerdings hat dieses Kompensationsverm√∂gen Grenzen: Es gibt f√ľr alle Substanzen ein "zu viel" und ein "zu wenig", das f√ľr den Organismus nicht mehr tolerabel ist. Da die Speichermechanismen und Regelkreise in 1. Linie durch Proteine - Enzyme und Strukturproteine - aufrechterhalten werden, ist klar, dass die F√§higkeit des Organismus (fitness), die auf ihn einwirkenden Stoffe dem hom√∂ostatischen Gleichgewicht zuzuf√ľhren oder sie abzuwehren, genetisch determiniert ist und der genetischen Varianz der Individuen unterliegt.
Die epidemiologisch erfa√üten Ausl√∂ser der KHK, die sattsam bekannten "Risikofaktoren" wie Rauchen und √úberern√§hrung schlagen sich in entsprechend ver√§nderten Serumspiegeln z.B. der Cholesterin - transportierenden LDLs und HDLs (low density und high density lipoproteins) oder des Gerinnungsfaktors Fibrinogen oder anderer Glieder der o.g. Speicher - und Regelmechanismen nieder; offenbar ist der Organismus mit der Kompensation dieser Umwelteinfl√ľsse mehr oder weniger √ľberfordert. Gleichzeitig wei√ü man aber, dass z.B. die genannten Serumspiegel genetisch determiniert sind und kennt einige der beteiligten Gene, z.B. das LDL - Rezeptor - Gen (Chromosom 19), den Fbrinogen - Gen - Locus auf dem langen Arm von Chromosom 4 oder das Apolipoprotein - apoAI - Gen auf Chromosom 11.
apoAI ist ein Baustein der HDLs, die f√ľr den "Abtransport" des Cholesterins aus dem Organismus und seine Verstoffwechselung in der Leber sorgen (mit den LDLs wird den Geweben dagegen Cholesterin zugef√ľhrt), und der HDL - Spiegel ist bei Risikopersonen wie z.B. Rauchern erniedrigt und der LDL - Spiegel erh√∂ht. W√§hrend Tr√§ger der Allelen "G/A" oder "A/A" also mit einem erh√∂hten HDL - Spiegel (und damit einem geringeren Infarktrisiko) leben als diejenigen mit den "G/G" - Allelen, wird dieser Effekt durch das Rauchen zunichte gemacht; welcher molekulargenetische Mechanismus dieser Beobachtung zugrundeliegt, ist noch nicht bekannt.
√Ąhnliche Varianten wie beim apoAI - Gen kennt man z.B. auch vom Fibrinogen - Gen, und so l√§sst sich f√ľr die verschiedenen Genotypen das KHK - Risiko absch√§tzen.
Allerdings sind bei dieser Abschätzung erst 2 der zahlreichen genetischen Determinanten des Herzinfarkt - Risikos erfaßt, was im Hinblick auf die Vielzahl der beteiligten Risikofaktoren (entsprechend der polygenen Vererbung) noch sehr grob ist.
Wie bereits erw√§hnt, ist das LDL - Rezeptor - Gen eine weitere Variable in diesem System, bei der eine Mutation bei heterozygoten Personen (ca. jeder 500. Mensch) ein erh√∂htes Infarktrisiko, bei homozygoten Kindern jedoch Arteriosklerose und meistens einen fr√ľhen Tod nach sich zieht (famili√§re Hypercholesterin√§mie). Zur√ľckzuf√ľhren sind diese Mutationen wohl auf Rekombinationen zwischen Alu - Sequenzen, die √ľber das Genom verstreut sind.

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